北京协和医院团队丨肾上腺皮质癌手术和药物治疗进展

  • A+
所属分类:医疗资讯

北京协和医院团队丨肾上腺皮质癌手术和药物治疗进展 。
米托坦:。北京协和医院团队丨肾上腺皮质癌手术和药物治疗进展邓建华,张学斌,李汉忠(中国医科学科学院 北京协和医科学院 北京协和医院 泌尿外科,北京 100730) 引用本文:邓建华 ,张学斌,李汉忠.肾上腺皮质癌外科手术和药物治疗进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2020,6(4):21-24.


【摘要】 肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是一种罕见的高侵袭性内分泌肿瘤。外科手术是治疗ACC的主要方法,mitotane具有破坏肾上腺皮质细胞活性的作用,是治疗ACC的主要药物,该药血浆药物浓度>14 毫克/L可观察到治治疗效果果。管理mitotane治疗的主要困难与药副作用和严重不良反应有关,毒性危险与药物的血浆浓度>20 毫克/L呈正相关,这是治疗窗的上限;mitotane可能会导致肾上腺皮质功能不全,糖皮质激素替代治疗必须以比其他原发性肾上腺皮质功能不全患病者更高的剂量给药。此外,应考虑预先防范肝功能不全、呕吐和消化道相关病症,与mitotane相关的其他内分泌系统药副作用,特别是甲状腺激素和睾酮代谢也应被重视。免疫检查点抑制剂单药治疗或联合化学疗法在一些临床实验中取得了较好的结果,但需要更大规模的对照研究来验证。ACC的治疗方法需要内分泌科、泌尿外科、肿瘤内科和放射科等多学科共同决定。【关键词】 肾上腺皮质癌;化学疗法;糖皮质激素替代治疗方法;免疫检查点抑制剂肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是一种罕见的内分泌肿瘤,来源于肾上腺皮质,其发病概率约为每年1/1 000 000[1],4岁前和50岁左右人群发病概率高,女性患病率高于男性(3∶2)[2]。ACC预后差,5年总生存几率仅为15%~44%[3,4]。诊疗断定时疾病所处分期是影响ACC预后的关键要素,Ⅰ期患病者的预测期望5年生存几率为80%,而Ⅳ期患病者预测期望5年生存几率为13%[5]。此外,约2/3的局部疾病患病者出现重复发,这种情况的ACC患病者,外科手术后往往需要全身化学疗法[6]。

1 肾上腺皮质癌的临床特征

约70%的患病者有糖皮质激素过量表现,女性或伴有男性化,皮质醇过度分泌相关体征和病症包括向心性肥胖、体重增加、肌肉萎缩、高血压、毳毛增多、紫纹、水牛背、锁骨上脂肪增多、精神紊乱、高血糖症和低钾血症;醛固酮分泌性肿瘤可能存在高血压、乏力和低钾血症;雄激素分泌性肿瘤可能诱发女性多毛症和月经紊乱。在男性中,分泌雌激素的肿瘤可能诱发男性乳房发育和睾丸萎缩。与肿瘤负荷相关的病症包括腹痛、腹部包块、腔静脉瘤栓导致的下肢水肿、背痛、早饱和体重减轻[5,6],此外,还可能合并乳腺癌、骨肉瘤或脑瘤(Li-Fraumeni综合征)、多种激素分泌综合征,异位激素分泌综合征。

2 肾上腺皮质癌的分期和外科手术治疗

肾上腺皮质癌的TNM分期如下:T1,肿瘤直径≤5 cm;T2,肿瘤>5 cm;T3,肿瘤浸润周围组织;T4,肿瘤侵入邻近器官;N0,无淋巴结阳性;N1,阳性淋巴结;M0,无远处转移扩散;M1,存在远处转移扩散(表1)。肿瘤直径>4 cm的不规则边缘或内部异质的功能性肿瘤应考虑ACC,如怀疑淋巴结或肝转移扩散需行增强计算机断层成像(computed tomography,CT)评估。ACC主要的内分泌检查特征是皮北京协和医院团队丨肾上腺皮质癌手术和药物治疗进展质醇水平异常上升;促肾上腺皮质激素水平下降,脱氢表雄酮水平上升,累及球状带、束网带的激素异常,神经烯醇化酶水平上升,奥曲肽(生长抑素受体)显像轻度表达。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像(positron emission tomo­g­r­aphy and computed tom­ogr­aphy,PET-CT)扫描能够明确患病者的病情分期。肾上腺肿块活检的价值不大,细针穿刺活检的作用有限,而且可能会引发起穿刺部位发生肿瘤细胞转移扩散。仅在以下两种情况下进行细针穿刺活检可能获益:①部分患病者发生肿瘤转移扩散,失去了外科外科手术治疗的机遇,且内分泌检查和美托咪酯PET-CT扫描没有明确诊疗断定;②怀疑肾上腺肿物无内分泌活性,且患病者有肾上腺外癌症病史,细针穿刺活检能够确定治疗方法。如果肿瘤>5 cm或与不规则边缘和/或局部入侵和其他恶性成像特征不均匀,因为包膜不完整,术中气腹易造成肿瘤细胞播散,应选择开放外科手术,同时去除周围淋巴结组织,减少转移扩散危险。外科手术是早中期ACC的主要治疗方法,为局部疾病的长期生存和潜在治愈提供了最好可能性。重复发者尽可能连同侵袭组织和器官一并切除,做完手术后辅助治疗。实质脏器的寡转移扩散灶可选择介入外科手术、射频消融或放射性疗法。对于晚后期ACC,不能外科手术或出现转移扩散的患病者可能从全身治疗中获益,但目前仅限于口服化学药物氯苯二氯乙烷——mitotane治疗。

3 肾上腺皮质癌的药物治疗

mitotane在欧美被批准用于治疗ACC的唯一选择[7]。它来自DDT杀虫剂,是一种选择性损害肾上腺皮质组织的药剂[8]。其可导致束状带和网状结构的破坏。在细胞水平上,能够在mitotane中观察到药物最重要的作用,其又在类固醇生成组织中呈现出独有的特征,并且在癌症和细胞凋亡的进化中发挥至关重要的作用。mitotane具有导致线粒体相关膜功能障碍的作用,其可诱导呼吸链损伤,减少天冬氨酸水平,并且以时间和浓度依赖方法同时增加谷氨酸含量[9]。mitotane导致两种细胞色素P450(CYP11A1和CYP17A1)的mRNA水平减少,编码参与皮质醇和脱氢表雄酮硫酸盐生物合成的蛋白质[10]。mitotane使用药后转化生长因子β1基因和蛋白激酶调节亚基PRKAR1A的表达被下调。体外试验的CYP11A1抑制作用可能与胆固醇向孕烯醇酮的转化率减少有关,反过来,这能够解释在使用mitotane治疗的患病者中可见高胆固醇血症的发生。高胆固醇血症可能是依赖于增加胆固醇合成,源自mitotane诱导上调3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶活性[11,12]。该药除了对肾上腺皮质类固醇生物合成的多个酶促步骤具有抑制作用外,还能够增加皮质醇结合球蛋白和性激素结合球蛋白含量[13],同时也增加甲状腺素结合球蛋白含量,并与甲状腺素结合球蛋白位点竞争[14]。由于mitotane是肝细胞色素CYP34A的诱导物,它能够干扰各种药物的代谢,包括抗高血压药、他汀类药物、抗生素、化学疗法药和香豆素样抗凝血剂。应密切监控使用该药的患病者抗凝剂剂量要求的变化[15]。3.1 mitotane相关的临床研究 意大利和德国的177例ACC患病者根治做完手术后使用mitotane治疗,结果显示:mitotane组患病者的无重复发生存(recurrence-free survival,RFS)时间(42个月)显著长于2个对照组(10个月和25个月),且总体存活率增加[16]。Else等[17]的一项单中心分析显示,使用mitotane辅助治疗能够增加RFS时间(但不能提高总体生存几率),特别是与放射性疗法联合。放射性疗法能够非常有效地预先防范局部重复发。在Memorial Sloan Kettering癌病中心使用mitotane作为单一治疗药物的转移扩散性ACC患病者(36例)中,3例(8%)患病者完全缓解,1例(3%)患病者部分缓解,1例(3%)患病者在开始治疗前病情缓解后获得稳定[18]。目前,正在进行一项多中心国际临床实验(辅助mitotane的治治疗效果果,ADIUVO研究),评估辅助mitotane对中度重复发低危险ACC患病者的治疗效果。该试验的主要终点是评价在中低危患病者中mitotane治疗与非治疗改进RFS的疗效[19]。根据激素分泌类别,疾病所处阶段和组织病理学特征,次要终点将集中于评估总体存活率、生活质量、毒性评估和mitotane给药对亚组患病者的治疗效果。3.2 做完手术后mitotane辅助治疗的建议及其不良反应 欧洲肿瘤内科学会指导关于治疗ACC的建议:对于有潜在残留病灶(R1或Rx切除状态)和Ki-67>10%的Ⅲ期患病者使用mitotane辅助治疗;对于处于阶段Ⅰ或Ⅱ、R0切除和Ki-67<10%的患病者,不建议辅助治疗[20]。美国国家综合癌病网络肾上腺肿瘤指导建议在有局部重复发、高度危险局部病灶(切缘阳性、包膜破裂、大体积和高核分裂象)患病者外科手术后使用mitotane辅助治疗。在存在严重不良反应(如神经毒性反应和急性肝功能损害)情况下,应停止使用mitotane治疗。在治疗时间段应定期进行肝功能检查。使用mitotane治疗的绝大多数患病者转氨酶水平上升,需要同时保肝治疗[21]。患病者还可有轻度至中度的碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移扩散酶水平上升,但不需采取干预措施。另外可见胃肠道紊乱(恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适)、神经系统紊乱(共济失调、感觉异常、眩晕、头晕、头痛和多发性神经病等)、血液和淋巴系统疾病(白细胞减少、贫血、血小板减少和出血时间增加)、男性乳房发育、皮疹和虚弱[22]。当血药浓度>20 毫克/L时,上述病症出现会更加频繁。糖皮质激素替代治疗方法必须比在其他原发性肾上腺皮质功能不全患病者中使用的剂量更高,以避免出现肾上腺危象。而且应避免使用地塞米松,因为mitotane对P4503A4有诱导作用,这可能导致地塞米松快速失活[23]。mitotane也作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴,临床中观察到游离甲状腺素水平显著减少(与mitotane浓度呈负相关),因此应在mitotane治疗时间段监控甲状腺功能,部分患病者可能需行左甲状腺素替代治疗;男性患病者需监控性腺功能是否减退[24]。3.3 晚后期肾上腺皮质癌mitotane联合治疗方法 诊疗断定为晚后期ACC和低肿瘤负荷的部分患病者获益于mitotane单药治疗,而在转移扩散性疾病患病者中,mito­tane单药可能不是治疗选择。在此类患病者中,应评估mitotane与细胞毒性药物联合治疗的机遇[25]。不良预后指标包括高肿瘤负荷、不受控制的病症、快速生长的肿瘤和核增殖指数高。Fassnacht等[26]进行的一项随机研究(纳入304例患病者)证实,与mitotane联合链脲霉素相比,采用mitotane联合EDP方法(依托泊苷+顺铂+表柔比星)治疗的患病者反应明显更高,中位无进展生存时间更长。mitotane联合EDP方法也被认为是需要更积极的治疗方法的优选方法,并已在随机试验中得以验证。正如ADIUVO研究所提出,在未来几年中,等待分子靶标的新药物策略将是必要的,以通过前瞻性试验优化当前方法,探讨免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和贝伐珠单抗相应的临床研究结果,进一步评估特定患病者、特别条件下放射性疗法的可能性,并验证在新辅助治疗中使用mitotane的可行性。

4 小结

ACC是一种以高去世率为特征的恶性疾病,外科手术是唯一可行的治疗方法,mitotane是一种批准用于治疗ACC的药物。外科手术后,在不完全切除或高危险患病者中,建议使用mitotane辅助治疗。在晚后期ACC患病者中,建议使用EDP方法联合mitotane治疗。管理mitotane治疗的主要困难与药副作用和毒性危险有关,这需要监控血浆mitotane水平。ACC除了激活β连环蛋白途径外,其他研究结果还包括在Li-Fraumeni综合征,TP53突变家族性腺瘤性结肠息肉中的APC和CTNNB1基因突变[27],以及Beckwith-Wiedemann综合征中的CDKN1C和IGF-2基因突变,NF1、RB1和MENIN基因突变[28]。这些研究仅了解ACC中分子变化的重要发现,但目前针对这些途径似乎并没有对疾病的进程产生影响。重要的是,由于ACC的罕见性,强调多学科讨论和合作研究是提高其治治疗效果果的最好途径。米托坦 Mitotane。印度全球直邮药房:。

  • 微信咨询
  • 这是我的微信扫一扫
  • weinxin
  • WhatsApp 沟通
  • 手机扫一扫二维码
  • weinxin

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: